Mentionsy

Witam Państwa.

Nazywam się Jarosław Droszcz.

Pracuję w Centralnym Szpitalu Klinicznym Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, skąd nagrywam podcast Guardian Know-How, będący częścią akademickiego portalu edukacyjnego Guardian Know-How.

Jest on przeznaczony wyłącznie dla profesjonalistów i odzwierciedla wyłącznie moje osobiste poglądy.

Jeszcze raz przeanalizowałem, no wiele, nie powiem, że wszystkie, ale te najważniejsze wszystkie prezentacje z badań klinicznych ogłoszonych na American Heart Association tydzień temu, dwa tygodnie temu jakoś tak.

No i tych wartościowych tematów jest naprawdę wiele i już naprawdę się cieszę.

Na wszystkie kolejne epizody, bo i ja się przy tym uczę, to Państwu mówiłem już kiedyś, że to jest dla mnie, moje podcasty są dla mnie dużą, dużą nauką.

A myślisz, że tak wszystko wiem?

zajmuje naprawdę nowa forma terapii.

Niekoniecznie związana z tym kierunkiem, obszarem, któremu jest dedykowana.

Jedny z najistotniejszych, przełomowych terapii z American Heart to terapia hyperlipidemii.

Posłuchajcie Państwo.

W mojej opinii, innej, wyrażonej przed tygodniem, uznaję, że po głębszym przemyśleniu decyzja NAME była słuszna.

I dzisiaj opowiem Państwu o nowoczesnym podejściu do terapii hyperlipidemii.

Naprawdę nowoczesnym?

O edycji genów oraz mRNA?

Ale nie opowiem o hyperlipidemii jako takiej, tylko o edycji genów i mRNA.

No bo, szanowni państwo, kardiologia tkwi jeszcze głęboko, przynajmniej moje pokolenie, w klasycznej farmakoterapii.

Receptory, białka, kanały błonowe i tak dalej.

Już od pewnego czasu w kierunku celowanej terapii z przeciwciałami monoklonalnymi, przeciwciałami bispecyficznymi, inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, terapii komórkami kart i koniugatami przeciwciał lek ADC.

Dodatkowo szczepionki przeciwnowotworowe, wirusy onkolityczne, terapie TIL są również przedmiotem aktywnych badań, szczególnie w przypadku czerniaka i raka płuc.

No przy czym platformy szczepionek mRNA i modyfikowane genetycznie TIL wykazują bardzo obiecujące wyniki we wczesnych badaniach klinicznych.

Przeciwciała monoklonalne.

Dostępny w ramach programu lekowego B101 Ministerstwa Zdrowia.

Na przy okazji w najbliższą środę, 27 listopada.

dwudziestego piątego roku, o godzinie dziewiętnastej, z wybitnym ekspertem, profesorem Krzysztofem Chlebusem z GUMED, który był podsekretarzem stanu w Ministerstwie Zdrowia 2.12.2014, będziemy mówić o nowym otwarciu tego programu lekowego, nowych zasadach.

Posłuchajcie Państwo tematu.

Ja mam mówić na aktualizację wytycznych i programu lekowego.

nad realizacją leczenia i świadczeń.

Na Krzysztof w stronę minimalizacji blaszki miażdżycowej i redukcji sercowo-naczyniowego ryzyka.

Pierwsze 15 minut, pół godzinki.

A potem nasza wspaniała młodzie z czterema krótkimi prezentacjami.

Przypadki kliniczne, które warto przedyskutować.

Link znajdziecie Państwo w transkrypcie.

No ale wracamy do American Heart.

Drugie miejsce na podium składa się z dwóch badań opublikowanych w NAI na samym początku kongresu.

Na początek temat łatwiejszy.

rzymskie 3, jakby ktoś chciał sobie zapisać, co prowadzi do obniżenia poziomu stężenia apolipoproteiny C3 w osoczu, a tym samym ułatwia klirens trójglicerydów poprzez derepresję lipazy lipoproteinowej.

i zwiększenie wychwytu przez wątrobę resztkowych lipoprotein bogatych w trójglicerydy.

Siostrzane badania kliniczne CORE-TIMI-72A i CORE-2-TIMI-72B zostały zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa Olesarsenu u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią.

No ale to nie grupa docelowa jest dla mnie tu najistotniejsza.

Wróćmy.

Hipertrójglicerydemia, hypertriglicerydemia chyba tak się powinno mówić, to ledwo 1% ludzi.

Nasze choroby mają więcej.

Triglicerydy powyżej 500 mg na decylitr.

No ale najważniejsze powikłanie to ostre zapalenie trzustki.

No ale tak, często widzicie Państwo ostre zapalenie trzustki?

To nie to mnie intryguje w tym projekcie i to nie dlatego przedstawiam je Państwu na miejscu drugim.

No bo oczywiście, jeżeli olezarzen został wykonany, opracowany i wdrożony do redukcji stężenia trójglicerydów, to co robi?

Redukuje stężenie trójglicerydów.

No tutaj gwoli ścisłości z 750 do 150 mg na decylit.

Do nam, że podawanej razy w miesiącu podskórnie

Ten lek stworzony był po to i to się dzieje.

Ten lek stworzony był po to i to się dzieje.

Oczywiście wyższa dawka działa skuteczniej, ale tylko nieznacznie.

70% spadku trójglicerydów albo 60% spadku redukcji trójglicerydów.

Dla wielu z Państwa, ale już nie dla wszystkich,

Znany będzie fakt, że równolegle co wzrasta?

Wzrasta stężenie HDL, dobrego cholesterolu.

No przecież ten mechanizm jest Państwu znany, a kierunek zmian znany z fibratów.

mniej znanej z coś innego, co jest pewnym zaskoczeniem.

Laboratoryjnym wprawdzie, na szczęście.

LDL wzrasta i to aż o 50%.

Od razu Państwa uspokoję, od razu, że w ciągu roku nie powoduje to zawału.

Poniżej 1% było to w badaniach.

Czy zgonu sercowo-naczyniowego, jedynie dwa przypadki zgonu i akurat w tej grupie, która przyjmowała niższą dawkę leku.

Nie było w tej bez albo z tą wyższą dawką, więc to taka fluktuacja.

Jak Państwo będziecie czytać prace, zaglądajcie do suplementu, bo to jest bardzo ważne.

Nasze źródło wiedzy.

Te ważne rzeczy są omijane w tym zasadniczym artykule.

Nie wiem dlaczego, ale tak jest.

No ale nigdzie na przykład nie znalazłem informacji o całkowitej śmiertelności, która mnie akurat by interesowała.

ani w suplemencie, ani w tekście.

No i uważam to za spore niedopatrzenie autorów i spore niedopatrzenie redaktorów.

Rozczarowujące, no ale samo badanie jest okej.

Dlatego to Państwu przedstawiam, że oczywiście kliniczna strona jest jasna.

No ale to dość rzadka przypadłość, stąd spadek z 5% na 1 na rok obserwacji.

Ważne, ciekawe, ale nie dlatego, ale niepowalające.

To nie dlatego Państwu przedstawiam ten trial.

To dlatego, że idzie nowe.

Naprawdę przyszykowani jesteście?

Lek działa na mRNA i powoduje derepresję lipazy lipoproteinowej.

Idzie naprawdę nowe.

Olezarsen to oligonukleotyd antysensowny, ASO, sprzężony z Gal-Nag, który wiąże się specyficznie z mRNA apolipoproteiny C3, powodując degradację mRNA i w konsekwencji obniżenie stężenia białka ApoC3 w surowicy.

Obniżenie stężenia białka ApoC3 zwiększa klirens trójglicerydów,

Obniżają z tym samym poziom trójglicerydowy krwi u dorosłych.

U dzieci pewnie też, ale u dorosłych też.

Taka skrót tu jest FCS, ale chyba rzadziej stosowany.

Efekt terapeutyczny olezarsenu osiągany jest poprzez selektywne hamowanie syntetazy alpolipoproteiny C3.

W hepatocytach oczywiście, bo tam jest to białko.

Co jest ułatwione dzięki jego trójantenowej koniugacji z N-acetylogalaktozaminą.

Ta część tej N-acetylogalaktozaminy kieruje oligonukleotyd antysensowny do receptorów asialoglikoproteinowych na hepatocytach, zwiększając wychwyt wątrobowy i umożliwiający niższe, rzadsze dawkowanie w porównaniu do wcześniejszych dawek leków.

taki jak wolanosarsen.

Po dostaniu się do hepatocytu oolezarsen wiąże się z mRNA ApoC3 i indukuje go degradacją poprzez rozszczepienie za pośrednictwem rybonukleinazy H1, co powoduje znacznie obniżenie poziomu ApoC3 w osoczu.

I to zmniejszenie ApoC3 derepresjonuje aktywność lipazy proteinowej.

LPLi zwiększa wychwyt wątrobowy resztkowy lipoproteiny bogatej w trójglicerydy, przyspieszając w ten sposób glirons hylomikronów i lipoproteiną bardzo małej gęstości.

Z osocza VLDL prowadzi to do znacznego zmniejszenia poziomu stężenia grążących trójglicerydów cholesterolu resztkowego i apolipoproteiny B. Bez istotnego wpływu na cholesterol LDL, co jak widać nie jest do końca prawdą, bo w świetle dzicho publikowanych badań.

No i w tych poprzednich, no i w tych aktualnych badaniach klinicznych Ole Zarsen wykazał zależne oddawki.

Zmniejszenie stężenia trójglicerydów do 60% w umiarkowanej hipertriglicerydenii i 60-70% w tej większej.

I korzystne zmiany wielkości stężenia cząsteczek lipoproteiny, w tym zwiększenie małych cząsteczek HDL i przebudowę cząsteczek LDL w kierunku większych, mniej atorygennych form.

Proste, prawda?

Kochani, teraz tak, jeżeli chcecie, żeby ten podcast się przerodził w takie przedstawienie tematu, dokładne, to napiszcie mi, co o tym myślicie.

No bo ciekawe, ile razy musiałbym to przeczytać, żeby powtórzyć to bez pomocy notatek.

Bo wiecie państwo, że ja czytam.

Bardzo mi się podoba, jak ktoś chce nagrywać podcast.

Z głowy.

Próbowałem.

Część z epizodów.

Jeden z następnych nagram Państwu z głowy.

Zobaczcie Państwo, jaka jest różnica.

No i co kluczowe.

stężenie trójcyldów, ale także zmniejsza częstość występowania ostrego zapalenia trzustki.

Do kluczowego punktu końcowego klinicznego badań klinicznych.

A mnie interesuje sama nowa koncepcja leku i czekam na inne cele terapeutyczne dla kolejnego oligonukleotydu antysensownego.

No wśród autorów publikacji w NAME pan profesor Maciej Banach z Łodzi.

Link jest w transkrypcie.

No i nieco wcześniejsza praca, też z udziałem Maćka Banacha, w trójglicerydemii umiarkowanej.

Wyniki laboratoryjne.

No to było łatwiejsze teraz.

Produkowane w wątrobie białka, podobne do angiopoetyny, tworzą rodzinę kilku białek, z których

Nazwijmy to, te białka, żeby jakoś nie powtarzać, Angbl3.

Nie, żartowałem.

Te są zaangażowane w metabolizm lipidów.

Zapamiętacie państwo.

Białko podobne do angiopoetyny 3 hamuje lipazę lipoproteinową i lipazę śródbłonkową, wywierając wpływ na metabolizm lipidów.

Naturalne występują takie warianty utraty funkcji tego białka.

I powoduje to dożywotnie obniżenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu LDL w surowicy.

Ale co najciekawsze, znacznie spada ryzyko miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, powikłań, zawałów, udarów itd.

Bez widocznych, szkodliwych skutków.

Po prostu się tworzy człowiek przypadkowo zdrowszy pod kątem miażdżycy, tego co nas w większości zabija.

farmakologiczne hamowanie angiopoetyny, tych białek podobnych do angiopoetyny.

Trzeciej, za pomocą przeciwciał monoklonalnych jest możliwe.

Są też leki ukierunkowane na RNA, ale wiąże się to z istotną redukcją lipoproteinu aterogennych, no ale wymaga długotrwałego i powtarzanego stosowania.

No i najbardziej znanym tu jest, no znacie Państwo, przecież to proste

No to jest humanizowane przeciwciało.

No ale idzie nowe.

Trwałej modyfikacji genetycznej.

Po jednorazowym leczeniu.

No i to doprowadza w tym samym mechanizmie do obniżenia poziomu stężenia krążących lipoprotein atrogennych.

Na razie taka nazwa.

To eksperymentalna formuła lipidowo-nanocząsteczkowa zamknięta w kapsułkach formuła składników CRISPR-Cas9 do edycji genu docelowego.

Stosowana in vivo.

W badaniu prezentowanym tydzień temu i opublikowanym właśnie na łamach największego czasopisma NAME oceniono bezpieczeństwo, profil działań niepożądanych i skuteczność pojedynczych rosnących dawek CTX310.

To waza pierwsza badania.

W wniosku artykułu w NAME jest jedynie mowa o bezpieczeństwie badania leku.

Obserwacje trwały rok.

Z tym jesteśmy na początku tej drogi, ale fascynującej nowej koncepcji leczenia.

Edycja genów.

Edycja genów.

Czy zatem w przyszłości po zawale do tej naszej siódemki dodamy ósmy zastrzyk, a odstawimy statynę?

Albo kilka zastrzyków, odstawiając całą resztę i te kilka zastrzyków podamy raz.

Zostanie z nami na zawsze.

I a mi się kłania, to kiedyś było największe batanie przeze mnie uznane.

Czasami o tym przypominam, że moi koledzy profesorowie nie mówią o tym na...

w takich kongresach, że to jamie.

50% spada ryzyko nowego zawału serca, jeśli się zaszczepimy na grypę.

Ja jestem zaszczepiony i muszę Państwu powiedzieć, że jest super.

Link do tego artykułu jest w transkrypcie.

No dobrze, piszecie Państwo uwagi, czy chcecie tak dalej, czy nie.

Komentarze, pytania kierujcie na mediaspołecznościowe.com.

Będę też Państwu bardzo wdzięczny za promocję tego podcastu, szczególnie tego epizodu, przy lekarzy oraz komentarz, choćby jednym słowem i oceną.

A jak ktoś z tych wszystkich,

moich opowieści.

Wybierze tą jedną, to nigdy nie trafi do innego epizodu.

Więc na samym końcu chcę Państwu powiedzieć, że ja nie tak zazwyczaj prowadzę ten podcast, a ten dla żartów prowadzę tak.